Avances en el tratamiento del cáncer

Introducción

En España, se estima que unas 280.100 personas serán diagnosticadas de cáncer en 2022¹. Cuando se agrupan todos los tipos, esta dolencia es la segunda causa de muerte en la población general, con 112.741 fallecidos en 2020, por detrás de las enfermedades cardiovasculares^1,2. Se prevé que, si las cifras de incidencia siguen la misma tendencia en los principales tipos de tumores, el número de casos se doblará en 2070 respecto a 2020³.

En cuanto a la percepción social del problema, los españoles consideran el cáncer como la enfermedad más grave y la situación que más temor produce, de acuerdo con la última encuesta del Oncobarómetro⁴. Se calcula que 1,5 millones de personas lo padecen o han padecido en España, con el consiguiente impacto en su salud física y emocional además de las repercusiones económicas y sociales⁵. Si se incluyen costes directos (médicos y farmacológicos), indirectos (pérdida de productividad por muerte prematura o bajas por enfermedad) y el coste del cuidado informal por parte de familiares y amigos, la inversión total para la Unión Europea en 2018 fue de 199.000 millones de euros.

En el mismo periodo, el coste para España se estima en 12.164 millones de euros⁶. Los costes directos son de 5.245 millones de euros, lo que supone un aumento desde 2015⁷. Otro informe que mide categorías similares más amplias cifra el coste nacional en 19.300 millones, de los que el 45 % sería asumido por familiares y pacientes⁵.

Según los últimos datos disponibles en España (2008-2013), la supervivencia media a los 5 años ronda el 60 %⁸. Esta cifra es más alta en mujeres puesto que, entre otros factores, algunos de los tumores con mayor incidencia y peor pronóstico (por ejemplo el cáncer de pulmón) son más frecuentes en hombres⁸. La supervivencia global mejoró respecto al período anterior y es muy alta para algunos tipos de cáncer como los de tiroides o próstata pero continúa baja en los de páncreas, esófago, hígado y pulmón⁸.

Para abordar el reto, la Comisión Europea ha lanzado el Plan Europeo de Lucha contra el Cáncer⁹, vigente hasta 2030 y dotado con 4.000 millones de euros. En paralelo, el programa Horizonte Europa, con una misión dedicada a la enfermedad hasta 2030, organizará la dimensión investigadora¹⁰. En España, la Estrategia en Cáncer del Sistema Nacional de Salud, que existe desde 2006, se actualizó en 2021². También el año pasado se lanzó un Proyecto Estratégico para la Recuperación y Transformación Económica centrado en la salud de vanguardia ¹¹.

La prevención, una herramienta clave

Se estima que el 44.4 % de los tumores y su coste asociado podrían prevenirse si se limitan los factores de riesgo¹². Asimismo, los programas preventivos pueden reducir un tercio la mortalidad¹³.

Prevención para disminuir la incidencia

El Código Europeo contra el Cáncer¹⁴ recoge doce formas de reducir el riesgo. Algunas de ellas son no fumar ningún tipo de tabaco, mantener un peso saludable, combatir el sedentarismo, seguir una dieta rica en frutas y verduras y limitada en carnes rojas, procesados y azúcares refinados, restringir o evitar las bebidas alcohólicas y evitar la exposición excesiva al sol. También recomiendan protegerse de sustancias cancerígenas en el trabajo y tomar medidas para reducir la exposición al gas radón, presente en niveles elevados en el interior de edificios en varias provincias españolas^15,16. Respecto a los tumores de origen laboral, se estima que un 2-5 % de las patologías son atribuibles a la presencia de sustancias cancerígenas en el lugar de trabajo¹⁷. Entre ellas, destacan el asbesto, prohibido en España desde el 2002¹⁸, la sílice respirable cristalina y el polvo de maderas duras¹⁹.

A nivel global, para ambos sexos el factor más perjudicial es el consumo de tabaco, seguido por el de alcohol y un alto índice de masa corporal¹². Si se reduce la exposición a los factores de riesgo, los cánceres de pulmón, cavidad oral y esófago serían potencialmente evitables en un 90%, y el de estómago y melanoma en un 75 %, con otros tumores en porcentajes intermedios²³.

Además, dentro de los hábitos protectores que recoge el Código Europeo contra el Cáncer destacan la lactancia materna, limitar la terapia hormonal sustitutiva Administración de fármacos,principalmente estrógenos, para aliviar los síntomas derivados de la menopausia y la vacunación contra virus oncogénicos tales como el virus del papiloma humano (Cuadro 1) o la hepatitis B^14,22.

En la misma línea, se están desarrollando vacunas contra otros virus oncogénicos, como el de Epstein-Barr^24,25, implicado en la etiología de aproximadamente un 1,5 % de los casos de cáncer, además de otras enfermedades^26,27.

Detección temprana en poblaciones de riesgo

Las probabilidades de que un tumor se trate con éxito aumentan cuando se hace un diagnóstico precoz^28,29, lo que enfatiza la importancia de establecer programas de detección y cribado en población de riesgo.

En España, el Sistema Nacional de Salud (SNS) ofrece los programas de cribado de cáncer de mama y de cuello uterino desde 2006. En este sentido, actualmente, 8 de cada 10 mujeres se han realizado una mamografía o una citología vaginal en el plazo recomendado³⁰.

Respecto al cáncer colorrectal, la prueba de cribado, que realiza el SNS desde 2014², consiste en detectar pequeñas cantidades de sangre en las deposiciones. A los pacientes que dan positivo se les realiza una colonoscopia para identificar el origen del sangrado y confirmar o descartar lesiones precancerosas o cáncer. A pesar de que esta patología tiene mayor incidencia en España que en la media europea² y es el segundo tipo más letal¹, solo 2 de cada 10 personas entre 50 y 70 años se han realizado la prueba de sangre oculta en heces³⁰, con diferencias notables entre comunidades autónomas³¹.

Por otro lado, el SNS ofrece desde 2014 el servicio de consejo genético para evaluar el riesgo de tumores hereditarios (5-10 % del total) en personas con antecedentes familiares².

Todos estos programas de cribado pueden mejorarse, según propone un reciente informe de un consorcio de redes académicas europeas (SAPEA, por sus siglas en inglés). Entre sus recomendaciones, está empezar a hacer mamografías a partir de los 45 años y utilizar la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) en mujeres con tejido mamario denso, donde la mamografía es menos sensible²⁹. Para prevenir el cáncer de cuello uterino, aconsejan controlar directamente la presencia del virus del papiloma humano, puesto que esta prueba es muy sensible y protege hasta 6 años²⁹. Respecto al cribado de cáncer de colon, es posible optimizar la frecuencia del test dependiendo del sexo, la edad y los resultados de pruebas anteriores²⁹. Y, para el diagnóstico precoz del cáncer de próstata, sería útil implantar la detección de los niveles en sangre de una proteína producida específicamente por la próstata (PSA, por sus siglas en inglés), seguida de otros filtros o pruebas que disminuyan el sobrediagnóstico y el sobretratamiento²⁹.

Además, el citado trabajo de SAPEA recoge dos estudios clínicos a gran escala y aleatorizados, en Bélgica-Holanda y en Estados Unidos, que indican que el cribado de cáncer de pulmón con tomografía computarizada de baja dosis disminuye la mortalidad por esta enfermedad²⁹ (Cuadro 2).

La reciente Propuesta de Recomendación del Consejo de la Comisión Europea aconseja ampliar el cribado a cánceres de próstata, pulmón y gástrico³². Para este último, recomendado en regiones con alta incidencia y mortalidad por cáncer de estómago, el cribado consiste en detectar la bacteria Helicobacter pylori y vigilar las lesiones precancerosas. La infección crónica por este patógeno, considerado un carcinógeno de nivel 1 eliminable con tratamiento antibiótico, puede provocar úlceras y en algunos casos cáncer³³. España presenta una incidencia media-baja de cáncer gástrico respecto a otros países europeos³⁴, con tasas más altas en algunas zonas de interior³⁵.

De la misma manera, el desarrollo de nuevos procedimientos y tecnologías para el cribado y diagnóstico temprano de tumores es una prioridad de la Misión Cáncer¹⁰. Los nuevos métodos tratan de identificar varios tipos de tumores de manera simultánea. Para ello, examinan marcadores en sangre u otros fluidos donde se encuentran ADN, proteínas o células cancerígenas en circulación^40–43. Aunque prometedoras, estas tecnologías aún deben multiplicar por 10 su sensibilidad para poder detectar tumores en estadio inicial²⁹.

Hacia el diagnóstico de precisión

El cáncer puede detectarse con métodos para explorar los órganos o su actividad (métodos de imagen) y caracterizarse de forma más precisa tras analizar las células tumorales. A continuación, recogemos algunos de los métodos de diagnóstico más relevantes en oncología.

Imagen

La tomografía computarizada (TC) o la RMN ofrecen información sobre la anatomía de las lesiones. La diferencia es que la RMN produce imágenes más detalladas y no irradia, al contrario que la TC, que utiliza rayos X^44,45. Otra herramienta es la tomografía por emisión de positronesTécnica de imagen médica que proporciona información sobre la actividad metabólica de los tejidos. En la mayoría de los PET se inyecta glucosa marcada con el radioisótopo flúor 18. En los últimos años, la investigación ha permitido desarrollar nuevos radiofármacos específicos para el seguimiento de determinados tumores y otras patologías (PET, por sus siglas en inglés), que provee información metabólica sobre la actividad celular⁴⁶. Las células tumorales consumen glucosa en abundancia y la técnica aprovecha esta circunstancia para iluminar las lesiones frente a los tejidos sanos⁴⁶. El escáner PET tiene una alta resolución y permite distinguir lesiones menores de 1 cm, lo que sirve para detectar tumores o diseminación en estadios precoces⁴⁷. Suele realizarse de manera conjunta con la TC, para combinar información anatómica y metabólica.

En cuanto a la actual situación de este equipamiento en España, el plan de Inversión en Equipos de Alta Tecnología sanitaria (INVEAT), que impulsa el Ministerio de Sanidad mediante el Plan de Recuperación, Transformación y Resiliencia (PERTE), permitirá la renovación de los sistemas de diagnóstico por imagen, pues en su mayoría están obsoletos y han perdido resolución^48,49.

Hacia la Oncología de Precisión

El servicio de anatomía patológica estudia y diagnostica las biopsias y citologías. Una tinción del tejido con dos colorantes es la técnica base para el diagnóstico de tumores al microscopio^50,51. Es un método muy económico (10 céntimos de euro) e informativo, cuando lo realiza e interpreta un patólogo experimentado. Permite saber si el tejido es un tumor o no, si es maligno, qué tipo de tumor es, o si se ha extendido a otras partes del cuerpo⁵².

Digitalizar las muestras de anatomía patológica mediante un escáner ayuda a acortar los tiempos de diagnóstico, intercambiar datos, imágenes y opiniones, objetivar los resultados, impulsar colaboraciones y reducir las discordancias⁵³. Junto con la información genómica y de imagen, la digitalización de muestras será la base para una futura aplicación de la inteligencia artificial al diagnóstico bajo supervisión del clínico^54–58.

Por otra parte, para precisar el tipo de cáncer e identificar dianas terapéuticasBlanco molecular sobre el que actúa un fármaco o estrategia terapéutica. Por ejemplo, un fármaco puede inhibir una proteína con mutaciones cancerígenas se usan técnicas complementarias como la inmunohistoquímicaTécnica de laboratorio que utiliza anticuerpos para detectar de manera específica determinados elementos en la muestra y la secuenciación másivaTécnica de laboratorio que permite determinar el orden de los componentes (nucleótidos) del ADN, de manera más eficiente y económica que la secuenciación tradicional. En diagnóstico, permite determinar las variaciones en el ADN celular. . Esta última la interpreta personal experto en patología, genética o biología molecular. Es una herramienta clave en la medicina de precisión del cáncer, que busca identificar las alteraciones moleculares para seleccionar tratamientos más precisos y efectivos, con mejor desenlace y menos efectos secundarios. Un estudio molecular amplio permite determinar el tratamiento óptimo para cada paciente, crucial en algunos tipos de cáncer^59–62 (ver la sección de “Terapias dirigidas” y “Acceso a la innovación”).

Otra técnica que se ha empezado a utilizar en los últimos años es la biopsia líquida, que permite analizar las alteraciones moleculares de manera no invasiva en fluidos como la sangre⁶³. Se trata de un procedimiento complementario a la biopsia tumoral tradicional especialmente indicado en tumores donde se puede extraer poco material, para seguir la respuesta a tratamientos, comprender cómo la enfermedad se hace resistente a la terapia, o para detectar enfermedad residual y recaídas^64,65.

Tratamientos

Los pacientes suelen someterse a una combinación de terapias. Para empezar, si el tumor es operable, se realiza una cirugía para eliminarlo. Además, entre los tratamientos más utilizados y exitosos se encuentran la quimioterapia y la radioterapia⁶⁶, cuya capacidad citotóxica elimina preferentemente las células tumorales. El problema es que, a pesar de su eficacia, la quimioterapia tiene escasa especificidad⁶⁷ y ocasiona efectos secundarios importantes (fatiga, náuseas, vómitos, pérdida temporal del cabello, anemia, infecciones, problemas de fertilidad etc.)⁶⁸. De igual  manera, la radioterapia convencional daña tejidos adyacentes y podría aumentar el riesgo de desarrollar nuevos tumores en la zona irradiada⁶⁸.

A continuación, se describen los actuales avances en radioterapia, junto con tratamientos más novedosos como la inmunoterapia y las terapias dirigidas.

Radioterapia

Utilizada en el tratamiento del cáncer desde 1903⁶⁹, más del 40 % de los pacientes con neoplasias reciben radioterapia en algún momento de su evolución^70–72. Puede prescribirse con finalidad curativa para eliminar el tumor o con fines paliativos, para aliviar los síntomas derivados del crecimiento de los tumores en estadios avanzados de la enfermedad⁷³. En los últimos años, los avances en esta técnica tienen como objetivo mejorar la especificidad y la eficacia del tratamiento, así como reducir la toxicidad. Por un lado, se ha optimizado la planificación. Para ello se utilizan imágenes de TC que son adquiridas en la misma posición en la que se va a realizar luego el tratamiento. Sobre esas imágenes, se define la localización y volumen del tumor, su relación con los órganos vecinos y su movimiento debido a la respiración o a los desplazamientos de los órganos internos. Por otro lado, los progresos tecnológicos en dosimetría permiten una distribución muy precisa de la dosis, lo que aumenta la eficacia y seguridad del tratamiento⁷³. Una de sus variantes es la protonterapia, que utiliza protones como fuente de radiación en lugar de fotones (Cuadro 3).

Pero la radiación también puede provenir de una fuente interna, como ocurre en la braquiterapia, donde las fuentes radioactivas se posicionan en el tumor o en el tejido donde se encontraba. Es una técnica muy específica porque la radiación decae rápidamente en función de la distancia, lo que preserva los órganos cercanos⁷⁴. Además, acorta el tiempo de tratamiento. Al contrario que otras formas de radioterapia, suele ser una técnica que se realiza en quirófano y que en ocasiones requiere anestesia⁷⁴. En el presente, el parque tecnológico español se ha actualizado mediante el plan INVEAT y las donaciones del sector privado. Aun así, se recomienda regular la planificación de la renovación de equipos de radioterapia obsoletos por varios motivos. En primer lugar, a pesar de ser una terapia coste-efectiva, adquirir nuevos equipos requiere una inversión inicial importante. Además, su instalación y la formación del personal implican cerrar el servicio varios meses y reubicar a los pacientes en otras unidades de tratamiento⁷³. También hay que tener en cuenta que, para aumentar la adhesión al tratamiento, los especialistas sugieren disminuir la distancia que tiene que recorrer el paciente para recibir radioterapia convencional⁷³.

Inmunoterapia

El sistema inmunitario elimina elementos extraños al organismo, lo que incluye patógenos y células cancerígenas^82,83. Para formar un tumor, las células mutadas tienen que evadir la vigilancia inmunitaria. Por eso, en vez de dirigirse contra el tumor, la inmunoterapia se centra en potenciar distintos componentes del sistema inmunitario para que recuperen su capacidad de reconocer y atacar el cáncer eficazmente⁸⁴.

A día de hoy, la inmunoterapia ha revolucionado la oncología con tratamientos que prolongan significativamente la supervivencia de pacientes de determinados tipos de cáncer que hasta ahora no tenían una alternativa eficaz⁸³. Sin embargo, un alto porcentaje de personas no responde a la terapia o lo hace solo de forma transitoria. Tanto es así que, actualmente, es difícil predecir para qué pacientes va a ser efectiva⁸⁵. Aunque menos tóxica que otras terapias convencionales, la inmunoterapia puede generar reacciones autoinmunes de distinta gravedad^86,87. Los principales tratamientos de inmunoterapia se describen en el Cuadro 4.

Terapias dirigidas

Algunos cambios en la secuencia de determinados genes (mutaciones o reordenamientos genéticos) provocan que las células se conviertan en cancerosas. Las terapias dirigidas aprovechan las diferencias entre las células sanas y las tumorales para actuar selectivamente sobre éstas últimas. Así, permiten disminuir la toxicidad del tratamiento y tratar el cáncer de manera más efectiva⁶¹. Para aplicarlas, se requiere un conocimiento exhaustivo de la biología molecular del tumor y un diagnóstico preciso que identifique las mutaciones dominantes_^106,107 (ver sección “Hacia la anatomía patológica de precisión” y “Acceso a la innovación”).

Hoy en día, el aumento de la eficacia y la seguridad respecto a las terapias convencionales y el mayor conocimiento de las bases moleculares del cáncer han sido claves para la incorporación de estos tratamientos a la práctica clínica¹⁰⁶. Sin embargo, la terapia no siempre es efectiva, y en ocasiones solo funciona de forma temporal. Con el tiempo, acaban surgiendo resistencias que requieren otros abordajes o combinación con otras terapias^107,108. Así, el ataque de precisión al tumor puede realizarse bien a través de anticuerpos o de fármacos selectivos¹⁰⁹.

Los anticuerpos reconocen las células tumorales e inducen su muerte^108,110. Aunque ciertos anticuerpos tienen poca actividad antitumoral por sí solos, su especificidad se utiliza para dirigir otros fármacos al tumor¹⁰⁸. Pueden ir unidos a medicamentos de quimioterapia, a inhibidores específicos de las células cancerígenas o a radiofármacos (Cuadro 5), todos ellos con capacidad de eliminar células. Los anticuerpos antitumorales se prescriben, sobre todo, en casos de linfoma, cáncer de mama o colorrectal¹¹⁰.

En segundo lugar, los fármacos dirigidos son principalmente inhibidores de los genes mutados que inician y mantienen la progresión del tumor. En los últimos 20 años se han aprobado decenas de moléculas, con notables casos de éxito incluso en proteínas que no se creía posible inhibir^106,111. Sin embargo, muchos genes que aparecen mutados en alta frecuencia no son susceptibles de intervención terapéutica efectiva hasta la fecha. Se siguen desarrollando terapias prometedoras basadas en nuevos mecanismos, aún en fase preclínica¹¹².

Los objetivos europeos

El Plan Europeo de Lucha contra el Cáncer⁹ ha establecido varios objetivos para los países miembros, entre los que destacan:

Centros integrales de cáncer

Para que los pacientes tengan acceso a un diagnóstico y tratamiento de calidad y reducir las desigualdades de acceso entre los Estados miembros, la Comisión Europea planea establecer redes de centros integrales de cáncer (en inglés, Comprehensive Cancer Centres, CCC), para 2025^9,118. El objetivo es que el 90 % de los pacientes tengan acceso a los CCC para 2030⁹.

Los CCC son entidades de gobernanza autónoma que aúnan en un mismo lugar el cuidado de los enfermos oncológicos (diagnóstico, tratamiento y seguimiento) con la investigación (clínica, traslacional y básica) y la educación de clínicos, investigadores y pacientes¹¹⁹. Pueden ser centros monográficos de cáncer, pero también entidades con gobernanza autónoma dentro de hospitales generales.

Se caracterizan por tratar un gran número y diversidad de pacientes, adoptar nuevas terapias en estadios tempranos, estandarizar tratamientos y circuitos de pacientes, tener mayor acceso a una consulta multidisciplinar, así como acceder fácilmente a ensayos clínicos en el propio centro. Todas estas características se correlacionan con un resultado más favorable para los enfermos¹²⁰.

Los requisitos que deben cumplir los CCC han sido definidos por los programas de acreditación de la Organización de Institutos de Cáncer Europeos (OECI, por sus siglas en inglés), el Instituto Nacional de Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) en Estados Unidos y la Deutsche Krebshilfe en Alemania¹²⁰. En Europa, no existe una acreditación oficial, aunque la Comisión Europea reconoce las acreditaciones OECI. Otras sociedades oncológicas otorgan certificaciones con distinto significado y grado de exigencia^121,122.

Diez Estados miembros de la Unión Europea, incluyendo España, no tienen ningún centro reconocido como CCC por las organizaciones citadas^119,123, aunque el Hospital Universitario Vall d’Hebron está en proceso de acreditarse por la OECI. Nuestro país sí cuenta ya con un centro acreditado como Centro de Cáncer (CC), el Instituto Valenciano de Oncología. Esta certificación requiere un menor grado de investigación que la de un CCC¹²⁴.

De todos modos, aun sin la acreditación de las organizaciones mencionadas, en España muchos servicios de oncología integran diagnóstico, tratamiento e investigación. Esto permite tratar grandes volúmenes de pacientes de manera multidisciplinar e integral, lo que mejora la supervivencia^125–133.

Para los casos más complejos e infrecuentes, el Ministerio de Sanidad ha designado los Centros, Servicios y Unidades de Referencia (CSUR), con el objetivo de concentrar a los pacientes en equipos multidisciplinares especializados y trabajar en red².

Por otra parte, la cronificación del cáncer, con los pacientes en tratamiento de manera continua o intermitente, también supone un aumento de los síntomas derivados de las terapias y sus secuelas¹²³. Por ejemplo, el dolor es prevalente entre el 60-70 % de los casos de cáncer avanzado y entre un 46-65 % a lo largo de la patología¹³⁴. Para mejorar la calidad de vida de las personas, algunas evidencias apuntan a los efectos positivos de integrar los cuidados paliativos desde fases tempranas y no solo al final de la enfermedad^123,135,136.

Acceso a la innovación

Caracterizar el tumor a nivel molecular permite diagnosticarlo de manera precisa y, por tanto, encontrar dianas terapéuticas para prescribir tratamientos más eficaces y con menor toxicidad, evitar otros ineficaces y pronosticar supervivencia¹³⁷. Para ello, se analiza el estado de determinados genes y proteínas en el tumor (biomarcadores), con el fin de descubrir qué mutaciones y características tiene para poder pautar la terapia más adecuada (ver secciones “Hacia la anatomía patológica de precisión” y “Terapias dirigidas”). Así, el diagnóstico molecular es la llave para acceder a tratamientos específicos y mejorar la supervivencia^62,138,139.

Por el momento, el catálogo de biomarcadoresUna característica biológica del cuerpo que puede ser medida y cuantificada objetivamente financiados por el SNS que se aprobó en 2014 está centrado en enfermedades genéticas, pero los distintos tipos de tumores no están suficientemente representados¹⁴⁰. Además, se dan notables diferencias entre comunidades autónomas e, incluso, entre hospitales, y las compañías farmacéuticas tienen un papel determinante en su financiación¹⁴¹. Los especialistas reclaman una cartera única, actualizada y extensa a escala nacional¹⁴¹.

Otra herramienta para analizar anomalías genéticas consiste en secuenciar el ADN tumoral. Esto permite analizar el estado de muchos genes de forma simultánea. Además, en servicios que concentran suficientes pacientes, permite ahorrar costes, tiempo y tejido, en comparación con el análisis de genes individuales¹⁴². Aunque se reconoce la necesidad de implementar la medicina de precisión en España, aún no se ha definido cómo hacerlo en los servicios sanitarios². El acceso es desigual en los diferentes territorios: en 2019 se consideraba que Andalucía, Castilla y León, Cataluña, Galicia y el País Vasco presentan un mayor desarrollo para la implantación de la medicina de precisión en el ámbito asistencial, incluyendo la oncología^143–146. Actualmente los paneles de secuenciación de genes solo se han incorporado a la cartera del Sistema de Salud cántabro y catalán. Estas comunidades han designado centros de referencia para centralizar las pruebas y garantizar su calidad^145,147.

Desde una perspectiva nacional, según un informe de la Federación Europea de Industrias Farmacéuticas y Asociados (EFPIA, por sus siglas en inglés), el acceso al análisis de biomarcadores en España está en un nivel intermedio respecto a otros países europeos¹⁴⁸.

Para lograr el avance de las nuevas técnicas, se subraya la importancia de incorporar personal experto en biología molecular y bioinformática al trabajo hospitalario y de formar a los estudiantes de medicina en biología molecular e investigación. También, la necesidad de generar infraestructura para almacenar los datos genómicos, extraer la información de manera eficiente y compartirla entre los implicados de manera segura⁹. La ciencia de datos es uno de los ejes del programa Infraestructura de Medicina de Precisión Asociada a la Ciencia y la Tecnología (IMPaCT)¹⁴⁹.

Otro reto se encuentra en el tiempo transcurrido entre la aprobación de los medicamentos oncológicos por parte de la Agencia Europea del Medicamento y la fecha en la que están disponibles para los pacientes. Según datos del informe Espera para Acceder a Terapias Innovadoras para EFPIA con datos de 2017-2020, los pacientes españoles esperan 469 días de media hasta que el medicamento oncológico es reembolsable por el SNS¹⁵⁰, 56 días más que en 2016-2019. Según el Ministerio de Sanidad, que divide el proceso por fases con datos de los últimos 5 años, el tiempo medio se estimaría en unos 415,98 días¹⁵¹. Se trata de un proceso complejo que no es igual en todos los países europeos. El país más rápido, Alemania, tarda una media de 100 días mientras que en Rumanía, el más lento, asciende hasta los 964, con España en el puesto 16 de los 35 analizados¹⁵⁰. Otros países como Francia tienen mecanismos para acelerar la disponibilidad de medicamentos clave. En Reino Unido, hay un fondo para financiar medicamentos prometedores mientras se reúnen más evidencias científicas¹⁵².

Por otra parte, hay que tener en cuenta que el coste de los medicamentos oncológicos ha aumentado notablemente. Además, las aprobaciones de las agencias internacionales no siempre cumplen los criterios de alto beneficio clínico, es decir, que el tratamiento mejore sustancialmente la supervivencia o la calidad de vida del paciente^153,154. Para conseguir un sistema sostenible, se recomienda financiar las terapias coste-efectivas que permiten que el paciente viva más, mejor o ambas¹⁵⁵.

En este sentido, España ocupa uno de los primeros puestos en atracción de ensayos clínicos^156,157. En su mayoría están patrocinados por las compañías farmacéuticas¹⁵⁶, aunque también hay ensayos desarrollados por investigadores o grupos cooperativos. Estos ensayos representan la oportunidad de acceso a tratamientos innovadores antes de que estén aprobados.

El cáncer pediátrico

Proteger mejor a los menores y jóvenes con cáncer es uno de los objetivos del Plan Europeo de Lucha contra el Cáncer⁹. En la Unión Europea, 15.500 niños y adolescentes son diagnosticados anualmente con algún tipo de tumor maligno. En España, 1.100 menores de 14 años enferman cada año¹⁵⁸. A pesar de tratarse de patologías poco frecuentes, son las que más fallecimientos provocan en niños mayores de 1 año y la primera causa de muerte no traumática en la infancia^9,159.

Las causas del cáncer infantil no están claras, salvo para un 5-10 % de casos de origen genético o aquellos provocados por la radiación ionizante^159,160. En la mayoría de los casos, se considera un evento esporádico y aleatorio que actualmente no se puede prevenir¹⁶¹. Por tanto, la detección temprana de los primeros signos y síntomas por parte de los pediatras de Atención Primaria juega un papel crucial¹⁶².

Los tumores pediátricos, también llamados del desarrollo, son distintos a los de adultos: suelen originarse en tipos celulares diferentes^163,164, son más sensibles a quimioterapia y radioterapia, tienen una tasa de mutación 14 veces inferior y las alteraciones de ADN solo coinciden en un 45 % con las de tumores en adultos. El resto son específicas de tumores pediátricos^165–167. Estas diferencias subrayan la necesidad de considerar los cánceres pediátricos como una entidad independiente⁹ y de desarrollar tratamientos específicos o basados en la alteración molecular concreta y no en la edad de los pacientes¹⁶⁸.

Aunque no existe un registro único de tumores en adultos, el Registro Español de Tumores Infantiles, RETI-SEHOP¹⁵⁸, recopila datos de todas las unidades de Oncología y Hematología pediátricas, actualmente con una cobertura cercana al 100 %¹⁵⁸. La supervivencia global a los 5 años de los niños afectados aumentó 23 puntos en España entre 1980 y 2004, y alcanzó el 77 %^158,161, cerca de la media europea aunque con un amplio margen de mejora respecto a Europa Central¹⁶⁹. En los últimos años, el incremento se ha ralentizado llegando al 82 % en 2022, en la línea de otros países desarrollados¹⁵⁸. Mientras, varios tipos de cáncer, sobre todo, los que afectan al sistema nervioso central, tienen tasas de supervivencia modestas en toda Europa¹⁶⁹.

En cuanto a sus consecuencias, un 60 % de los supervivientes tendrán al menos una secuela de larga duración derivada del cáncer o su tratamiento, que pueden afectar a su crecimiento, desarrollo y maduración^170,171. Además, treinta años tras el diagnóstico, 4 de cada 10 supervivientes sufre secuelas graves, discapacitantes o fatales^9,171,172. El modelo de seguimiento a los largos supervivientes de tumores infantiles aún no está definido, aunque ya han surgido iniciativas para recopilar sus datos clínicos manteniendo su privacidad^9,171.

Ante este panorama, el objetivo de las unidades de Oncología pediátrica no es solo curar más sino también curar mejor, para aumentar la supervivencia y minimizar secuelas. Múltiples estudios indican que los niños y jóvenes tratados en hospitales con gran volumen de pacientes, más recursos y más especializados tienen mayor supervivencia y menos complicaciones posteriores^173–176. Por otra parte, para reunir suficiente experiencia clínica, se considera que las unidades asistenciales pediátricas deben recibir un mínimo de treinta pacientes nuevos al año¹⁶², condición que en España cumplen 12 de las 43 existentes¹⁶¹. La creación de unidades específicas para adolescentes y adultos jóvenes, diferenciadas de las pediátricas, sería deseable por razones ambientales, psicológicas y sociales. El bajo número de casos dificulta su implantación¹⁶¹.

Hacia el futuro: investigación de vanguardia

La genómica ha permitido multiplicar las terapias dirigidas^{106,111,177,178} pero queda mucho por hacer para entender el cáncer a nivel molecular. En muchos casos no se conocen los genes que inician el tumor o cómo cambia la relevancia de la mutación en distintos órganos. Además, algunas mutaciones que se dan en baja frecuencia no se han estudiado en profundidad¹⁰⁷. Hasta ahora, el cáncer se ha caracterizado analizando si las mutaciones dominantes están presentes o ausentes. Sin embargo, puede ser necesario considerar un conjunto de mutaciones más amplio para predecir mejor el comportamiento del tumor^179,180.

Otro escollo en la investigación es que los tumores son heterogéneos. Las células que los componen no son genética ni molecularmente idénticas y presentan distinta respuesta al tratamiento¹⁸¹. Por ello, se está tratando de entender mejor esta variabilidad para evitar que las resistentes al tratamiento reproduzcan el cáncer.

Mientras se avanza en entender mejor la genética de las células cancerosas, ha habido un cambio de paradigma rico en oportunidades terapéuticas: los investigadores están ampliando el foco y quieren entender el cáncer en su contexto. Esto implica conocer cómo se relaciona el tumor con su entorno, tanto con las células que lo rodean y dan soporte, como con el resto del cuerpo en su conjunto^182–185.

Por un lado, las células tumorales son muy plásticas y tienen gran capacidad de cambiar sus propiedades para adaptarse al ambiente celular y evadir los tratamientos⁶⁵, pero los mecanismos que les confieren plasticidad aún no se conocen en profundidad¹⁸⁶. Al mismo tiempo, algunas células vecinas pueden favorecer la progresión del cáncer¹⁸⁷. Modular el entorno inmediato de las células cancerígenas puede aumentar la eficacia de tratamientos como la inmunoterapia. En este campo, se quiere entender mejor los factores que favorecen la efectividad del tratamiento¹⁸⁸. También se trabaja en ampliar el arsenal terapéutico a otros componentes del sistema inmune, más allá de las células T, y en usar células de donantes compatibles^83,97.

Además de la inmunidad sistémica, también se estudia cómo el metabolismo^189–192, el estrés¹⁹³ o el microbiomaBacterias, virus, hongos y otras formas de vida que interaccionan con los órganos del cuerpo en los que habitan. Entre otros temas, se está estudiando la influencia del microbioma en la respuesta a tratamientos o como herramienta para detección temprana de cáncer^194,195 impactan en el desarrollo de la enfermedad y en la respuesta a la terapia. En el caso del metabolismo, una de las estrategias es la nutrición de precisión, probada en ratones. Esta consiste en que, tras conocer en detalle la genética del tumor se determinan los nutrientes a eliminar temporalmente para que el tratamiento pautado funcione de manera óptima^189,190.

Respecto a los tratamientos, el personal entrevistado también señala la necesidad de avanzar en investigación básica y clínica en radioterapia y en investigar más tumores minoritarios como los pediátricos.

La metástasis es otro tema de investigación clave: aunque es responsable del 90 % de los casos de muerte por cáncer, no se conocen sus procesos biológicos en detalle¹⁹⁶. Las células que forman metástasis son capaces de sobrevivir al viaje a otros órganos, permanecer durmientes largos periodos de tiempo evadiendo la vigilancia del sistema inmune, coaccionar a las células vecinas y, finalmente, reproducir el tumor con mecanismos de regeneración de tejidos¹⁹⁷.

Descubrir sus propiedades y vulnerabilidades es esencial para desarrollar nuevos tratamientos de prevención y tratamiento¹⁹⁷, algunos de los cuales ya se están ensayando¹⁹⁸.

España cuenta con una investigación básica puntera. Aun así, el personal experto recomienda aumentar los recursos y ordenar prioridades de investigación, así como reforzar la transferencia de la innovación al paciente para maximizar resultados¹⁵⁶.